Venne costruito dallo stesso Santo nel sito di un’antica chiesetta di S. Biagio dei Ragusei, durante la sua dimora a Milazzo a partire dal Gennaio del 1465 e dedicato a Gesù e Maria.
L’attuale prospetto è il risultato di ristrutturazioni successive, soprattutto in seguito all’assedio del 1718.
La facciata, in pietra rosata di Siracusa, è di stile barocco e due colonne con capitelli corinzi sostengono la balconata in ferro battuto. Sulla sommità di essa un grande stemma Charitas con raggi. Ai lati si aprono finestre dai fantasiosi ornati rococò. Fu radicalmente restaurata nel XVIII secolo con una scenografica scalinata dove troviamo la statua di S. Francesco di Paola, realizzata nel 1760.
Il convento, adiacente al santuario, è stato in parte adibito a scuola, negli anni passati, e, in parte, ancora oggi, alla sede dei Carabinieri. L’ingesso nord (verso il Castello) è del 1600 con decorazioni del 1700; quello verso est (a Levante) immette nel piano terra del chiostro, antico quanto la chiesa.
I due altari di sinistra invece vedono il primo caratterizzato da una pala d’altare centinata del ‘700 che raffigura S. Francesco Saverio con la Madonna, S. Onofrio e S. Giovanni Nepomuceno, il secondo una Cappella dedicata a Gesù e Maria interamente rivestita da decorazione rococò di legno intagliato e dorato su specchi che ha, al suo interno, una nicchia nella quale è collocata una piccola scultura in alabastro della Madonna con Bambino. A essi si alternano riquadri marmorei contenenti sei tele raffiguranti episodi della vita del Santo.
L’altare maggiore, commissionato nel 1751 dal Barone Paolo Lucifero (il cui stemma gentilizio è posto ai due estremi dell’altare), è ornato da due sculture marmoree allegoriche: la Speranza e la Fede. La nicchia superiore, che racchiude l’effige di S. Francesco, è opera del 1916 di Gaetano Recupero ed occupa il posto del dipinto del Santo, andato distrutto nell’incendio del 10 maggio 1908, dove andarono perdute anche alte opere che arricchivano il santuario. I quattordici stalli del coro in noce che avvolge l’altare maggiore rimontano al 1759-60. Imponente la cantoria, realizzata nel 1760, entro la quale trova posto l’organo e sovrastata dalla famosa trave del miracolo.
La sacrestia custodisce un bellissimo mobile barocco in noce del 1693, un lavabo in marmi policromi di elegante fattura e un Crocefisso in legno del Seicento. Nel tesoro del santuario: un reliquiario del 1772 con la Berrettella del Santo, donata nel 1518 dal francese Padre Francesco Cerdonis, V Generale dei Minimi; un reliquiario con un brano del mantello di S. Francesco (XVIII secolo); calici, ostensorio ed incensiere della stessa fattura; cinque paliotti ricamati in oro e pianete del Seicento e del Settecento e due Crocifissi in legno. Importanti anche i numerosi monumenti sepolcrali alle pareti e la cripta con altare a stucco dove furono riposte le spoglie di Padre Francesco Cerdonis (1518), prima citato, e di Angela Leonte (1559), vergine Terziaria morta in fama di santità. Da ricordare il convento attiguo che diede ospitalità ad eminenti personaggi tra cui il Vicerè Ettore Pignatelli (primi anni Venti del ‘500), il Principe Emanuele Filiberto di Savoia, il Vicerè Filippo II di Spagna (1622) e, nel 1678, Ludovico Fernandez Portocarrero, Cardinale, Arcivescovo di Toledo; in una delle stanze a piano terra del già citato convento è stato rinvenuto, negli anni Trenta del secolo scorso, un importante mosaico di epoca ellenistico – romana (II sec. a.C.), testimonianza dell’esistenza in quella zona di un edificio pubblico o di una villa patrizia di un certo pregio.
